（图源：量子号）
29岁、身体健康、从未吸烟，却被确诊为晚期肺癌，癌细胞已经扩散到多个器官。对于斯蒂芬·赫夫（Stephen Huff）来说，这原本可能是一场几乎看不到希望的战斗。但一次针对肿瘤数百个基因的检测，为他找到了可以攻击癌症的特定药物。此后数年，即使癌症再次进展，他仍然获得了新的治疗机会。
英国《新科学家》10月13日的报道，将赫夫的经历放在一场正在发生的医学变革中：癌症治疗开始从依据肿瘤长在哪里，转向寻找究竟是哪一种基因异常在驱动肿瘤生长。
划重点：
- 治疗依据正在改变： 肺癌、乳腺癌等传统分类仍然重要，但肿瘤的具体基因变异正在成为选择药物的另一条关键依据。
- 晚期癌症也可能获得新的治疗机会： 澳大利亚一项近4000人参与的研究发现，获得匹配治疗建议的患者，生存时间接近未获得匹配者的两倍。
- 检测不等于治疗： 即使已经测出数百个基因，患者能否获得相应药物，仍取决于药物审批、医疗保障和临床试验的可及性。
- 儿童癌症的探索更进一步： 澳大利亚一项全国性项目结合全基因组测序、其他分子检测和药物测试，为儿童制定更精细的治疗方案。
本文5900多字，目录如下：
- 癌症治疗，开始从器官走向基因
- 1.1. 同一种癌症，可能有不同致病机制
- 1.2. 从偶然发现药物，到识别明确靶点
- 1.3. 一次检测，就可能找到新治疗机会
- 最顽固的癌症，迎来新治疗机会
- 2.1. 胰腺癌：关键是能否找到匹配方案
- 2.2. 脑癌：锁定突变，延缓肿瘤进展
- 检测已走在前，治疗尚未跟上
- 儿童癌症：寻找个体化治疗组合
- 4.1. 找不到靶向药，也能改变治疗选择
- 4.2. 争取不再有儿童死于癌症
1. 癌症治疗，开始从器官走向基因
1.1. 同一种癌症，可能有不同致病机制
斯蒂芬·赫夫被确诊时，距离他的婚礼已经不远。
这名29岁的年轻人曾打过职业棒球，从不吸烟，身体状况良好。他原本只是因为呼吸急促接受检查，却被告知患有四期肺癌。肿瘤已经出现在他的肺部、颈部、脊柱、肝脏和脑部。
“我表面上装得很勇敢，但内心深处非常恐惧。我不知道自己还能不能活过接下来的六个月。”赫夫回忆道。
他的母亲是一名癌症研究人员，建议他接受一种新的检测：全面基因组分析。
传统上，癌症治疗的方案制定通常先依据肿瘤发生的器官、组织类型，以及显微镜下的细胞形态来分类，再从适用于该类癌症的药物中选择。赫夫所患的是非小细胞肺癌，这个名称正来自肿瘤细胞在显微镜下的形态特征。
经过数十年的临床试验，医学界逐渐确定，顺铂（cisplatin）和紫杉醇（paclitaxel）等化疗药物的组合对这类肺癌具有一定疗效。但在相关历史研究中，接受这种治疗的患者平均生存时间仍只有约8个月。
真正的问题在于：器官位置和细胞形态并不能完整说明肿瘤为何生长。同一种癌症可能由不同的分子异常驱动，而发生在不同器官的肿瘤，也可能存在相同的致癌机制。
精准肿瘤学正是从这里切入：检测肿瘤中的基因异常，识别驱动癌细胞生长的具体变化，再寻找能够针对这些变化发挥作用的药物。
新南威尔士大学精准肿瘤学研究先驱大卫·托马斯（David Thomas）指出，癌症从根本上说是一种遗传性疾病。找到驱动癌症的具体基因，并针对这些基因设计药物，可以显著推进治疗。
1.2. 从偶然发现药物，到识别明确靶点
传统抗癌药物的发现，有不少来自偶然。
例如，顺铂的发现源于20世纪60年代科学家研究铂电极与细菌之间的相互作用。另一种常用化疗药紫杉醇，则是研究人员从太平洋紫杉树皮中提取，并通过植物提取物的筛选发现的。
这类药物主要通过杀伤快速分裂的细胞发挥作用。癌细胞因此受到攻击，但正常组织中快速更新的细胞也难以幸免，患者可能出现疲劳、恶心和脱发等副作用。
精准肿瘤学采用了不同的思路：既然某些癌症由特定的基因异常驱动，就可以尝试阻断异常基因产生的致癌信号，而不必仅仅依靠广泛杀伤细胞。
这一思路在20世纪90年代和21世纪初开始显现。
研究人员发现，表皮生长因子受体基因（EGFR，编码细胞表面受体蛋白，参与调控细胞生长；某些异常会推动肺癌发展）的异常与部分肺癌有关。
研究人员还发现，BCR基因与ABL1基因异常融合后，会形成一种名为BCR-ABL1融合基因的致癌驱动因素。它产生的异常酪氨酸激酶持续向细胞发出生长信号，推动慢性髓性白血病发展。
由此诞生的代表性药物之一，是伊马替尼（imatinib）。它能够抑制BCR和ABL1异常融合后产生的致癌蛋白。
伊马替尼于2001年投入使用。此后，慢性髓性白血病患者确诊后8年的生存率上升至接近90%。
这一进展说明，针对明确分子靶点的治疗能够显著改变某些癌症的长期结局。此后，随着基因测序技术的发展，精准肿瘤学逐渐从少数已知基因的检测，扩展到一次分析数百个癌症相关基因。
这种检测通常称为全面基因组分析，也被称为全面生物标志物检测。
1.3. 一次检测，就可能找到新治疗机会
赫夫接受的正是这类检测。
研究人员对他颈部一处肿瘤的活检样本进行了分析，检测了300多个癌症相关基因，发现肿瘤由间变性淋巴瘤激酶基因（ALK）的异常变化驱动。该基因编码一种参与细胞信号传导的酶；某些异常会使相关生长信号持续活跃。
阿来替尼（alectinib）能够抑制这一异常机制，因此成为赫夫的匹配治疗方案。
几周之内，赫夫便开始感觉好转。第一次复查显示，几乎所有肿瘤病灶都缩小了，或完全消失。
托马斯领导的研究团队随后试图回答一个更广泛的问题：这种检测方式能否帮助那些已经用尽常规治疗选择的晚期癌症患者？
2016年，悉尼加文医学研究所启动了一项相关研究，纳入近4000名晚期癌症患者，癌症类型包括肺癌、胰腺癌、脑癌、卵巢癌、肠癌和乳腺癌等。
研究人员通过活检获取肿瘤样本，分析500多个癌症相关基因，寻找可能影响治疗选择的分子变化。
结果显示，超过三分之一的参与者存在至少一种具有提示意义的基因变化，可以据此获得靶向治疗建议。与没有找到匹配治疗方案的患者相比，获得匹配治疗的患者最终生存时间接近两倍。
澳大利亚“零儿童癌症”项目的研究人员有一个雄心勃勃的目标：彻底消除所有儿童癌症死亡病例。（图源：Children's Cancer Institute）
研究取得的效果促使澳大利亚政府进一步扩大这一模式。
2023年，由托马斯领导的全国性项目正式启动，为生存前景较差的癌症患者免费提供全面基因组分析和个体化治疗建议。截至报道发表时，已有超过2.6万人登记参加。
托马斯表示，目前约48.5%的参与者能够获得强烈的治疗建议。这意味着，现有证据使研究人员有相当程度的把握认为，接受推荐治疗能够延长这些患者的生存时间。
这类项目的意义，在于将原本可能停留在研究机构中的基因检测结果，转化为患者实际的治疗选择。
2. 最顽固的癌症，迎来新治疗机会
2.1. 胰腺癌：关键是能否找到匹配方案
胰腺癌长期被视为最难治疗的癌症之一，许多患者确诊后的生存时间只有数月。
但托马斯介绍，在获得合适治疗建议的胰腺癌患者中，超过30%的人能够存活五年以上；没有找到匹配治疗方案的患者，这一比例只有4%。
其中一个重要原因，是全面基因组分析能够帮助识别可能对免疫检查点抑制剂产生反应的患者。
这类药物通过阻止癌细胞削弱免疫系统的抗肿瘤能力，帮助免疫系统重新攻击肿瘤。不过，免疫治疗并非对所有患者都有效，因此识别更可能获益的人群至关重要。
针对特定基因异常的新药也在推进这一变化。
报道提到，一种名为达拉克桑拉西布（daraxonrasib）的药物刚刚在美国获批，针对的是胰腺癌中常见的KRAS基因（编码参与细胞生长信号传导的蛋白；特定突变在胰腺癌中较常见，并可推动肿瘤生长）突变。报道援引的最新临床试验结果显示，该药使晚期胰腺癌患者的生存时间延长至原来的两倍。
这类进展意味着，胰腺癌的治疗正在出现更多基于具体分子异常的选择。不过，特定药物在临床试验中取得的结果，并不意味着所有胰腺癌患者都能获得相同收益。
2.2. 脑癌：锁定突变，延缓肿瘤进展
脑癌的治疗同样开始受益于精准肿瘤学。
一种名为沃拉西地尼（vorasidenib）的药物，可以针对异柠檬酸脱氢酶基因 IDH1 和 IDH2（编码参与细胞代谢的酶；特定突变与部分胶质瘤的发生发展有关）的特定突变。这些突变常与胶质瘤的发生发展有关。
在一项临床试验中，与接受安慰剂的患者相比，接受沃拉西地尼治疗、且胶质瘤由上述基因突变驱动的患者，在研究期间出现癌症恶化的风险降低了61%。
这一结果显示，即使是治疗难度较高的脑肿瘤，只要能够识别相关的分子机制，也可能找到新的干预方式。
日本、德国、挪威和丹麦等国，近年来已将全面基因组分析纳入晚期癌症患者的常规公共医疗服务。
但基因检测的普及，并不意味着所有检测出的异常都能对应到现成药物。不同国家的医疗保障制度，以及药物获批和临床试验的安排，仍会决定患者最终能否获得治疗。
3. 检测已走在前，治疗尚未跟上
英国的情况体现了这一矛盾。
英国国民医疗服务体系已允许大多数晚期癌症患者接受全面基因组分析。尽管检测可以覆盖数百个基因，常规报告通常只列出约1至10个基因的结果，具体取决于癌症类型以及相应治疗是否已纳入公共医疗体系。
例如，肺癌患者的检测报告会列出间变性淋巴瘤激酶基因异常，因为针对这种异常的阿来替尼已经可以通过英国医疗体系获得。
曼彻斯特大学肿瘤学研究人员马修·克雷布斯（Matthew Krebs）指出，这种做法能够支持现有标准治疗，却也可能错过其他机会：一些基因异常虽然尚无可常规使用的药物，却可能让患者有资格参加新疗法的临床试验。
他和同事因此建议，英格兰国民医疗服务体系在现有报告范围之外，增加30个用于研究的基因，未来再逐步扩大范围。
美国则面临另一种问题。美国没有全国统一协调的精准肿瘤学项目，相关服务主要由不同大学和研究机构分别开展。
杰克逊实验室的梅因癌症基因组计划负责人延斯·鲁特（Jens Rueter）表示，不同学术中心都希望为各自服务的地区建立类似项目。
但资源分散也意味着覆盖不足。美国晚期癌症患者中，接受全面基因组分析的比例只有约四分之一。相关研究将这一现象与公众认知不足，以及社会经济条件和地理位置造成的医疗服务差异联系起来。
此外，即使检测找到了合适的药物，患者也未必能负担得起。
例如，一名卵巢癌患者可能被建议使用目前仅获批用于乳腺癌的药物。如果这种用法没有获得相应的医疗保障，患者可能只能自费使用。
为减少这类限制，一些药物开始以“不限肿瘤类型”的方式获批。这意味着，只要患者的肿瘤符合药物针对的分子特征，治疗选择便不必完全受癌症发生器官的限制。
不过，精准肿瘤学还存在另一个无法回避的问题：耐药。
3.1. 精准打击有效，但癌症仍会找出路
靶向药物的优势，是能够针对特定的致癌机制，提高治疗效率并减少部分非靶向损伤。但这种高度针对性的作用，也意味着癌细胞可能在治疗过程中产生新的变化，或通过其他机制绕开药物的抑制。
赫夫的经历就是一个例子。
阿来替尼让他的病情稳定了五年，但此后癌症再次进展。幸运的是，到那时，另一种针对 ALK 基因的药物劳拉替尼（lorlatinib）已经获批。
他再次接受治疗后，肿瘤又缩小了。
四年过去，赫夫的健康状况依然良好。他已经结婚，有了两个孩子，并在医疗技术销售领域工作。
“生活真的很好。我只是想尽可能长久地珍惜它。”他说。
他的经历说明，精准肿瘤学的价值并不只在于找到一次有效治疗，也在于随着癌症发生变化，继续寻找新的药物选择。
4. 儿童癌症：寻找个体化治疗组合
澳大利亚的“零儿童癌症”项目（Zero Childhood Cancer）进一步扩大了精准肿瘤学的检测范围。
这一项目面向澳大利亚所有患癌儿童，目标是尽可能减少儿童癌症死亡。
与成人项目通常分析数百个癌症相关基因不同，该项目会对儿童肿瘤进行全基因组测序，进一步结合 RNA 全转录组测序和甲基化分析，以更完整地了解驱动癌症的分子变化。
研究人员还会测序儿童正常细胞中的基因组，寻找其患癌的潜在遗传原因。
在部分病例中，研究团队会在实验室培养患者的癌细胞，再利用机器人测试100多种抗癌药物的作用；也可能将肿瘤细胞移植到小鼠体内，评估特定药物的潜在疗效。
这意味着，检测不再只是寻找一个可以直接使用的靶向药物，也可以帮助医生在现有治疗中筛选更合适的组合。
4.1. 找不到靶向药，也能改变治疗选择
杰克·肯内利（Jack Kennelly）3岁时，因头痛告诉父母，随后被诊断出患有一种生长迅速的脑肿瘤。
检测发现，杰克的 DICER1 基因发生了突变。该基因编码一种参与微小RNA加工的蛋白，微小RNA能够调节基因表达。DICER1 的正常功能受到破坏后，细胞调控机制可能出现异常，增加特定肿瘤的发生风险。杰克的检测结果帮助医生识别了这种罕见脑癌的分子特征，并据此选择治疗方案。
杰克·肯内利是受益于澳大利亚率先开展的以基因为中心的癌症治疗方法的儿童之一。（图源：The Kennelly family）
当时，针对 DICER1 相关癌症的靶向药物尚不存在。
不过，基因分析仍然提供了关键线索：研究人员能够据此判断，哪一种由三种化疗药物组成的方案，对这种罕见癌症最有希望发挥作用。
结合手术和放疗，杰克的脑肿瘤最终消失了。
他的母亲克里斯汀回忆，杰克接受磁共振成像检查后，家人接到了医院的电话，对方告诉他们，肿瘤已经不见了。
如今，杰克已经7岁。对他的家人来说，孩子能够参加学校集会、快乐地做自己的事情，都是来之不易的日常。
基因检测还揭示了另一项重要信息：DICER1 突变存在于杰克出生时就携带的基因组中，因此他的后续监测也需要考虑这种遗传风险。
在8岁以前，DICER1 相关突变尤其需要关注肾脏肿瘤的风险。因此，杰克目前会定期接受肾脏检查，未来还需要关注甲状腺等部位。
持续监测无法消除风险，却可以争取在新肿瘤仍处于早期、容易治疗的阶段发现问题。
4.2. 争取不再有儿童死于癌症
负责协调“零儿童癌症”项目的悉尼儿童癌症研究所所长路易斯·切斯勒（Louis Chesler）认为，随着精准肿瘤学的发展，儿童最终不再因癌症死亡的目标，比以往任何时候都更有希望实现。
他特别提到，个体化癌症疫苗、用于早期发现癌症复发的血液检测，以及人工智能辅助药物发现等新技术，都有望进一步增强精准肿瘤学的能力。
不过，这一目标仍然需要更多研究和临床证据支持。基因测序能够提供更丰富的疾病信息，却不能保证每一种癌症都有有效的治疗方法。
精准肿瘤学也并非只与研究人员和患者有关。托马斯本人四年前被诊断出癌症后，也加入了自己正在推动的全国性项目。
他表示，自己所患的癌症对其中一些新疗法有反应，虽然目前不认为自己能够被治愈，但仍然可以继续在工作和生活中作出有意义的贡献。
“我就是现代医学能够实现什么的一个活生生的例子。”他说。
从赫夫在晚期肺癌中找到匹配药物，到杰克通过更全面的分子分析获得适合自己的治疗组合，这些病例展示了精准肿瘤学正在改变的事情：癌症的诊断不再只是给出一个器官名称和疾病分期，也开始帮助医生识别肿瘤的具体弱点，并据此制定治疗方案。
但从发现基因异常到延长患者生命，中间仍有漫长的转化过程。检测能否覆盖更多患者，研究发现能否转化为获批药物，患者能否负担并及时获得治疗，都会影响这场变革最终能够惠及多少人。
参考资料
Alice Klein. A revolutionary way of targeting tumours could beat even the worst cancers. New Scientist, 13 October 2026. https://www.newscientist.com/article/2591348-a-revolutionary-way-of-targeting-tumours-could-beat-even-the-worst-cancers/
发表于 4 小时前
|
查看: 9|
回复: 0
