10 月 5 日，2026 年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，授予 Karl Deisseroth、Peter Hegemann 和 Georg Nagel，以表彰他们在光控离子通道及光遗传学领域的发现。
光遗传学让科学家第一次能够精准控制特定神经元。下一步，或许是时候把这种能力扩展到整个神经系统了：从只有 302 个神经元的秀丽隐杆线虫开始，同时测量、操控并绘制全部神经元，建立能够从分子、连接到神经活动预测行为的数字大脑。神经科学期待已久的“微芯片时刻”，也许就在眼前。
本文为光遗传学之父 Edward Boyden 在去年 10 月发布的一篇文章，原标题为 Whole-brain, bottom-up neuroscience: The time for it is now。
神经科学的现状：自上而下的困境与“微芯片时刻”的期待
从海滩上抓起一把沙子。1900 年时，有谁能想象这把沙子竟然能变成驱动人工智能的微芯片，智力甚至可与人类比肩？哪怕那个时代最大胆的科幻作家，也不曾做过这样的狂想。即便当时有人能想象出计算机器，那也只是简陋的机电装置。
直到 20 世纪初量子力学兴起，人类才意识到半导体——比如硅，沙子的主要成分——的潜力。这一发现催生了微芯片，进而促成了现代计算机的诞生。一旦我们弄明白物理学基本粒子的相互作用方式，创新便迎来了爆发：激光、登月、互联网等一系列重大成就，皆在 20 世纪集中涌现。
当我们掌握了某个领域的基础构成及其相互作用，也就是掌握了“底层真相”（ground truth），我们就能从底层开始自下而上地进行设计，释放出无数种组合可能性。 在物理学等成熟学科中，我们可以从组成部分——例如电子或钢梁——的已知特性入手，模拟并预测由这些构件构成的系统，如微芯片、桥梁。科学发现更多依赖设计，而非运气：从相互作用已知的部件出发，先模拟，再构建。
▷ 自下而上：正如我们能从晶体管开始模拟微处理器那样，我们也应开发技术，从神经元开始模拟大脑。晶体管类型较少，神经元则具有众多参数。因此，我们需要能获取这些参数的技术。
相比之下，神经科学在很大程度上仍采用自上而下的研究方式：先观察到某种效应，再提出并验证假设。 我们试图通过这一过程理解情感、决策、感觉、运动，甚至意识。
有时这种方式确实能奏效，揭示出某种机制。但假设空间实在太过庞大：数百个脑区、数千种细胞类型、或许还有数百万种分子类型。在如此庞大的空间中，几乎所有假设都是错的。 孤立地验证某个假设，很难让我们从机制层面理解一个系统的运作；即便偶尔能做到，也只能了解其中少数几种机制。
真正理解大脑过程的发生机制，或是治愈脑部疾病，仍然十分艰巨；无数隐藏的维度会干扰研究。微芯片为个人电脑铺平了道路，进而引爆了互联网，每一步都带动下一阶段的指数级发展；与之不同的是，神经科学的重大发现，比如方向选择性细胞或长时程增强，并没能让下一次突破的难度呈指数级降低。
我们能否让神经科学迎来它的“微芯片时刻”？获取大脑的底层真相并不容易。一些科学家已经在小型系统中成功开展自下而上的神经科学研究，比如枪乌贼巨轴突或螃蟹的胃神经节，并据此得出了关于大脑运作的突破性基础原理。但要理解完整的大脑，不仅要应对其组成部分的异质性，还要处理大脑运作所涉及的庞大空间和时间尺度。
以秀丽隐杆线虫为核心：自下而上神经科学的实践路径
在此，我们概述一种新方法。我们认为，这种方法能够实现对完整大脑的动态观察与控制，并具备在分子、线路（神经连接）和神经元层面进行测绘的能力；我们还阐述了这类数据集如何生成自下而上的模型。
为了让论点更具体，也为首次实际尝试提供切实的测试平台，我们把焦点放在秀丽隐杆线虫上。破解线虫的奥秘，有助于理解分子机制如何产生神经生理活动，同时也能弄清楚神经元如何协同作用，产生大脑的涌现性功能。我们还概述了未来这些方法如何扩展应用到更大的大脑：包括斑马鱼幼虫、小鼠乃至人类。
秀丽隐杆线虫只有 302 个神经元，却能够进食、交配、逃避危险，并做出复杂决策。
数十年来，基于电子显微镜的线虫连接组图谱一直可供研究使用。近年来，研究人员已绘制出秀丽隐杆线虫所有细胞的基因表达谱，并以单细胞精度记录、刺激其整个神经系统的活动。这些数据集虽然令人瞩目，但仍有局限：规模过小，无法构建从神经元间相互作用角度描述线虫神经系统行为的全线虫模型；此外，这些数据采集自不同的线虫个体，也难以整合分子、线路和活动数据。
要收集构建全线虫模型所需的数据，需在同一线虫个体上开展多种实验，并从多个线虫个体中获取数据。新工具正让这一切成为可能。目前，脑图谱绘制技术——绘制所有神经元、它们的突触及相关分子——与调控技术——刺激和记录所有神经元——已能覆盖秀丽隐杆线虫的整个神经系统。
▷ 膨胀显微镜：这只秀丽隐杆线虫的体积被放大了三倍，并用染色剂标记了不同物质——胺类（蛋白质等生物分子上的一种反应基团）呈灰色，结构蛋白（DLG-1）呈红色，运动蛋白（DYN-1）呈绿色，核蛋白（DAO-5）呈青色。比例尺：10 微米（生物尺度下）。
要破解分子机制，理论上研究人员可对完整秀丽隐杆线虫应用膨胀显微技术流程（expansion microscopy pipelines），搭配机器学习辅助的连接组追踪、蛋白质结构成像、多重抗体染色或亚细胞空间转录组学技术。
但是，如何弄清每个分子的实际功能，从而将线虫图像转化为模拟模型？一种可行方案是借助 AlphaFold 式计算模型或其他类型的计算建模，推测已绘制分子的内部动态及其间相互作用如何涌现出功能。
另一种策略是在天然细胞中，或经异源系统重组后，通过光遗传学蛋白质扰动与多重实时成像技术，研究分子间的相互作用与动态变化。当然，目前肯定还有许多我们未知的分子：基于已观察和扰动的分子，机器学习或许能帮助推断出部分未知分子的信息。这类数据集或可生成自下而上的生物物理模型，例如利用基于分子定位和动力学的电缆方程，揭示神经元内分子如何产生其涌现性生理功能。
若要理解神经元如何催生大脑动态过程，可将单个细胞视为基础构件，通过突触和非突触信号传递来模拟细胞间的相互作用。具体而言，可以把上一段提到的自下而上模型扩展到神经元网络。我们也可通过光遗传学扰动单个神经元或神经元集群的电活动，同时记录网络中其他部分的电压或钙信号，以此探究因果关系。当我们扰动神经元 A 时，会对神经元 B 产生何种影响？如果能测量这些参数，就能模拟神经元在网络中如何协同工作。
鉴于这类研究需要大量实验，且需对神经系统中每个神经元进行光学控制和成像——活体大脑无法简单分割成多个部分并行扫描——拥有微型大脑的秀丽隐杆线虫自然成了理想测试平台。事实上，全线虫钙成像以及钙成像过程中的单细胞光遗传学控制技术已投入使用。激活单个神经元或神经元组，并对整个神经系统的反应进行成像，可生成线虫的输入 - 输出图谱。
这种图谱能为模型构建奠定基础。在该模型中，所有可测量的输入 - 输出功能都将成为模拟的一部分，其作用类似人工神经网络的节点。随后，我们可通过模拟这一已明确的系统来模拟整个大脑。 在进行此类活体实验后，若能跟进前文所述的分子和线路测绘，就有可能推断出分子配方如何导致涌现性的生理功能。
起初，需要通过湿实验室验证模型的预测来确认其有效性：例如，在模型中敲除某个离子通道或刺激某个神经元，再分别与经 CRISPR 编辑或光遗传学控制的线虫进行对比。
从线虫到复杂大脑：自下而上神经科学的未来价值
当然，从线虫研究中得出的假设必须在其他生物中验证。正如从海兔和螃蟹胃神经节研究中得出的洞见，催生了适用于哺乳动物的通用原理——例如激酶如何调节突触强度，或神经环路如何实现稳态。理解整个神经系统作为一个涌现性整体如何运作，将产生可在哺乳动物乃至人类中验证的预测。
随着时间推移，当模型能不断做出成功预测时，它本身或许就会成为一种资源。 研究人员可在模型中进行药物筛选，或研究与行为无明显关联的内部状态并模拟其影响。未来，学生或许能通过数字线虫学习神经科学。从模型中提炼出的环路模式，甚至可能为新型人工智能架构提供灵感。
当然，这条探索之路绝不会止步于秀丽隐杆线虫。在研究线虫的过程中整合这些工具，将为把图谱绘制和建模工作扩展到更大的大脑铺平道路。或许有朝一日，甚至能涵盖具有复杂决策、创造性思维和伦理判断能力的人类大脑。
目前，已有研究开始对整个斑马鱼大脑中分布的神经元电压进行成像，对完整的膨胀小鼠大脑进行成像，并致力于提高活体哺乳动物大脑的透明度。这些工作都有助于在活体哺乳动物中实现更具扩展性的因果扰动和光学活动记录。这条道路注定漫长，也正因如此，在线虫身上验证我们的方法，将是非常值得的时间投入。
微芯片或许是 20 世纪物理学领域降低科学风险后最广为人知的成果。微芯片让大学辍学生也能创立微软、苹果和脸书。尽管仍存在工程和市场风险，但底层科学是坚实的。
相比之下，治愈脑部疾病仍需耗时十年的临床试验、数十亿美元的投入，且失败率极高。即便那些“成功”的药物也常常令人失望。自下而上的神经科学，也就是能够基于“底层真相”的组成部分及其相互作用来模拟大脑，将有望彻底改变这一现状。
译者后记
编译这篇文章时，最触动我的是作者用物理学“微芯片发展”类比神经科学研究的巧思：从沙子到半导体的突破，恰如从分子、神经元到全脑机制的探索，让抽象的研究逻辑变得直观。文中聚焦秀丽隐杆线虫的选择尤其精妙：302 个神经元的“简约”特性，既避开了复杂大脑的研究壁垒，又能完整承载“自下而上”的验证逻辑。膨胀显微镜、光遗传学等技术的落地，也让“全脑模拟”从设想走近现实。
不过我也留有疑问：当研究从线虫扩展到小鼠、人类大脑时，如何解决神经元异质性剧增与时空尺度跨越的技术瓶颈？若想深入，推荐关注《Nature Neuroscience》近年关于“全脑动态成像”的技术综述，或许能为这些疑问找到更多线索。
原文链接： https://www.thetransmitter.org/computational-neuroscience/whole-brain-bottom-up-neuroscience-the-time-for-it-is-now/
发表于 2 小时前
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