光遗传学摘得2026诺贝尔生理学或医学奖，华人潘卓华遗憾错过

光遗传学被认为是一项注定要得诺奖的技术（相关文章：光遗传学：一项注定要得诺贝尔奖的技术）。刚刚，2026 年诺贝尔生理学或医学奖公布，光遗传学领域的三位科学家彼得·黑格曼（Peter Hegemann）、卡尔·代塞尔罗思（Karl Deisseroth）和格奥尔格·纳格尔（Georg Nagel）获得该奖。

不过，对光遗传学发展有重要贡献的科学家不止他们三位。本文就来梳理这个领域的发展历程。

彼得·黑格曼（Peter Hegemann）

黑格曼 1954 年生于德国西部明斯特，1984 年在慕尼黑获得博士学位，博士期间主要研究卤代视紫红质的结构和功能。1984 年至 1985 年，他在迪特·奥斯特尔赫特（Dieter Oesterhelt）实验室从事博士后研究；1986 年在德国马普所建立自己的实验室。2004 年起，他担任柏林洪堡大学教授。

黑格曼与格奥尔格·纳格尔（Georg Nagel）一起发现了通道视紫红质，这是直接光门控离子通道的一个家族，这一发现开辟了光遗传学的新领域。黑格曼团队还对通道视紫红质进行了大量分子工程改造，使科学家能够更方便地利用光来操纵神经元和其他细胞的活性。

卡尔·代塞尔罗思（Karl Deisseroth）

代塞尔罗思 1971 年出生于美国。他在哈佛大学取得生物化学学士学位后，于 1998 年在斯坦福大学获得神经学博士学位。2004 年，他在斯坦福大学组建了自己的实验室。

2005 年，代塞尔罗思实验室的博士后爱德华·博伊登（Edward Boyden）与学生张锋等人共同发表论文，首次利用通道视紫红质在神经细胞上实现了毫秒级动作电位的控制。2006 年，代塞尔罗思将这种方法命名为“光遗传学”。这一方法很快在生物学各领域被广泛应用，让生物学家可以用光控制各种生命活动。

格奥尔格·纳格尔（Georg Nagel）

格奥尔格·纳格尔是德国生物物理学家，1953 年 8 月 24 日出生于德国魏恩加滕（Weingarten）。他本科在康斯坦茨大学学习生物学和生物物理学，师从后来长期合作的生物物理学家 Ernst Bamberg；毕业后还曾在瑞士中学任教。1984 年，他开始在法兰克福大学和马克斯·普朗克生物物理研究所攻读博士，1988 年获得博士学位。此后他赴美国，在耶鲁大学和洛克菲勒大学从事约 5 年博士后研究。

用光控制神经元：从设想到实验

大脑是人体最复杂的器官，感觉、记忆、思考、运动以及各类神经系统疾病，都与神经元功能密切相关。理解不同神经元（神经细胞）的具体功能，一直是神经生物学的中心课题。如果能特异性激活一类神经元，就可以通过观察其后的生理现象来推测功能；如果能特异性抑制一类神经元，则可以判断哪些生理活动离不开它。对神经生物学家来说，这种控制能力有着难以抵挡的吸引力。

研究者尝试过多种方法：用微电极刺激神经元，或用化学物质模拟、拮抗神经递质。但这些方案都有明显缺陷——微电极精度不足，难以专门控制某一类神经元；化学物质则速度不可控，很难做到毫秒级操作。

1999 年，弗朗西斯·克里克（Francis Crick）在加州大学圣地亚哥分校的一场讲座中提到，可以使用光来选择性地精确控制不同亚型的大脑细胞。但这一设想当时未能实现。2002 年 1 月，奥地利神经科学家格罗·米森伯克（Gero Miesenböck）发表重要工作：他的团队把果蝇三个蛋白（rhodopsin、arrestin-2、G 蛋白 alpha 亚基）表达在脊椎动物神经元中，第一次实现了用光控制神经活动 [1]。这项技术发表时还很不成熟，例如神经活动的开关需要较长时间，但它已经为光控神经系统打开了一道门缝。

德国雷根斯堡大学的彼得·黑格曼在研究绿藻时发现，绿藻的光响应时间极快，很难用经典的 G 蛋白偶联动物视紫红质来解释。于是，他与法兰克福马克斯·普朗克研究所的电生理学家格奥尔格·纳格尔合作，研究绿藻的光敏蛋白。

合作结果让他们非常意外：绿藻中存在一种能将感光与质子泵偶联起来的视紫红质，此前从未有人报道。他们将其命名为 Channelrhodopsin-1（ChR1），这个词由“离子通道（Channel）”和“视紫红质（Rhodopsin）”组合而成。他们还在爪蟾卵细胞中表达了这种蛋白，发现光照能引起细胞静息电位变化。这项开创性工作于 2002 年 6 月发表在 Science 上 [2]。

第二年，纳格尔和黑格曼又发现新的通道蛋白 ChR2 [3]。这一次他们不仅做了更深入的机制研究，还首次在人的细胞（HEK）中表达 ChR2。作者在论文结论中写道：“ChR2 能够成为控制细胞内钙离子浓度或者细胞膜极化水平的有用工具，特别是在哺乳动物细胞中。”

ChR1 和 ChR2 的发现让一些神经生物学家眼前一亮——这或许就是用光控制神经元的理想介质。光遗传学的大门也从这里正式开启。

博伊登和代塞尔罗思

2000 年，爱德华·博伊登（Edward S. Boyden）来到斯坦福大学，在钱永佑（Richard Tsien，钱永健的哥哥）和詹妮弗·雷蒙德（Jennifer Raymond）指导下研究小脑神经回路。在钱永佑实验室，他遇到了卡尔·代塞尔罗思。后者之前在斯坦福大学学习神经生物学，并在斯坦福医院做过精神科住院医师。工程背景的博伊登与医学背景的代塞尔罗思经常讨论当时神经生理学的研究技术。多次思想碰撞后，两人意识到现有工具局限很大，神经生物学家需要更好的工具来控制大脑中特定的神经元，于是决定自己开发。

他们最初设想用磁场控制神经元：在神经元中表达机械拉力敏感的离子通道，再把微小磁珠特异性连接到这种通道蛋白上，通过外部磁场控制神经电活动。但无论是寻找合适的机械敏感离子通道基因，还是把磁珠连接到通道蛋白上，技术难度都非常大。

后来，博伊登从一篇 1999 年发表的论文中获得灵感。该论文报道了嗜盐碱单胞菌中的一种盐细菌视紫红质（halorhodopsin），它能在大脑的氯离子浓度下工作，受光照时激活离子通道。博伊登意识到，用光控制离子通道比磁场更可行。他发邮件向论文作者 Janos Lanyi 索要了该蛋白的基因。不过由于当时正忙于学位论文，这件事暂时被搁置。

2003 年秋天，代塞尔罗思即将独立成为 PI 并组建实验室。他邮件邀请博伊登博士毕业后加入实验室，一起推进此前讨论的磁控神经元项目。2003 年 10 月到 2004 年 2 月，两人为项目阅读了大量文献。恰在此时，纳格尔、黑格曼、班贝格（Bamberg）及同事在 PNAS 上发表了前文提到的 ChR2 论文。博伊登读完后立刻意识到，ChR2 具备他们设想中的所有特性：一个蛋白同时把输入信号（光）和输出（去极化神经细胞）偶联起来。

事实上，当时意识到 ChR2 可用于光控神经细胞的人远不止博伊登一个，后文会继续展开。

博伊登写信给代塞尔罗思，希望联系纳格尔索要 ChR2 克隆。代塞尔罗思于 2004 年 3 月联系纳格尔。那时纳格尔已经对 ChR2 做了一些改良，例如有助于稳定结构的 H134R 突变，以及将 ChR2 连接上可用于示踪的 YFP。纳格尔把这些改良后的克隆寄给了代塞尔罗思和博伊登。

博伊登当时仍在钱永佑实验室做博士课题。但从 2004 年 7 月起，他几乎把博士课题放到一边，专心推进 ChR2 在神经元中的表达。8 月 4 日凌晨 1 点，博伊登在钱永佑实验室用蓝光照射表达了 ChR2 的神经元，成功记录到去极化和动作电位（见下图）[4]。他在实验室里兴奋地折腾了一整夜。早上他发邮件告诉代塞尔罗思自己的发现，并写道：“很累，但很爽（Tired, but excited）。”代塞尔罗思回信：“太棒了（This is great）！！！！！！”

Boyden 记录到的神经电信号

2005 年初，张锋——就是后来最早在哺乳动物细胞中使用 CRISPR 做基因编辑的那位——来到代塞尔罗思实验室开始研究生涯。他改进了博伊登的表达体系，使用慢病毒在神经元中表达 ChR2，大大提高了系统稳定性。

2005 年 4 月 19 日，博伊登和代塞尔罗思将发现投稿给 Science，但被以“没有具体科学发现”为由拒稿。5 月 5 日，他们投给 Nature，Nature 建议转投 Nature Neuroscience。经过一轮返修，Nature Neuroscience 接收了这篇文章 [5]。

失落的潘卓华

2002 年和 2003 年，纳格尔、黑格曼等先后发表 ChR1 与 ChR2 研究，许多科学家都意识到这类光控通道蛋白潜力巨大，一场无形竞争悄然展开。

美国底特律韦恩州立大学的华人神经科学家潘卓华是一位视觉专家，长期致力于为盲人恢复视力。早在 2000 年代初期，他就构想把光敏蛋白表达在盲人眼内，以替代缺失的视杆细胞和视锥细胞。

潘卓华 | 图源：kresgeeye.org/

2003 年 ChR1 和 ChR2 论文发表后，潘卓华敏锐地发现，这或许正是他一直在寻找的光敏蛋白。他与萨鲁斯大学（Salus University）的 Alexander Dizhoor 教授合作，在神经节细胞中表达 ChR2。Dizhoor 团队设计合成了光敏通道蛋白的 DNA，并添加了示踪荧光蛋白——这与纳格尔对 ChR2 的改良十分类似。

同时，潘卓华使用病毒在细胞中表达 ChR2，这也与张锋在代塞尔罗思实验室的改进如出一辙。潘卓华在神经节细胞中表达 ChR2 非常成功，并以此申请了美国国立卫生研究院（NIH）的资助。2004 年 7 月，他将载有 ChR2 基因的病毒注入小鼠，5 周后通过荧光蛋白确认 ChR2 在视网膜细胞上表达。当他打开照射灯时，插入视网膜的电极显示出明显的电活性。

这显然是一项了不起的实验：它第一次证明 ChR2 在活体动物中具有活性，并且拥有巨大应用价值——有可能成为治疗失明的方法。2004 年 11 月 25 日，潘卓华与合作者 Dizhoor 将发现投给 Nature。与代塞尔罗思文章的遭遇类似，Nature 建议改投子刊 Nature Neuroscience。

然而，潘卓华的论文在 Nature Neuroscience 的遭遇与代塞尔罗思完全不同：期刊拒绝了潘的文章。代塞尔罗思论文发表后，潘卓华曾致信该期刊，询问为何接收代塞尔罗思的文章却拒绝自己的。期刊给出的理由是：代塞尔罗思的文章是开发了一种新技术，而不是一个科学发现。

被 Nature Neuroscience 拒稿后，潘卓华于 2005 年初将文章转投 Neuroscience，结果仍遭拒稿。2005 年 5 月，他在佛罗里达参加视觉与眼科学研究协会大会时，简短报道了这项成果。当时论文尚未发表，这是该工作的首次公开，比代塞尔罗思文章发表早 3 个月。

几经周折，潘卓华的论文直到 2006 年 4 月才在 Neuron 发表 [6]。但这篇文章受到的关注，远不如代塞尔罗思等人在 8 个月前发表的论文。

博伊登和代塞尔罗思后来获得的资助、荣誉和奖项，远非潘卓华能比。而潘卓华并不是唯一在竞争中处于劣势的选手。2005 年，日本 Hiromu Yawo 实验室以及美国凯斯西储大学的林恩·兰德梅赛（Lynn Landmesser）和 Stefan Herlitze 都发表了类似结果，只比博伊登和代塞尔罗思的文章晚了约两三个月。科学的发展常常伴随着科学家竞争，这是科学的常态。每一项科学成果背后，故事主角们都有不同的悲喜。但无论结局如何，每一位探索知识边缘的科学家都值得我们深深敬意。

光遗传学的发展和应用

从 2005 年起，光遗传学进入快速发展期，各种应用层出不穷。神经生物学家把它当作趁手工具，其他领域的科学家也用同样原理尝试用光控制蛋白相互作用、基因转录等生命活动。

最值得关注的是光遗传学的临床潜在应用。潘卓华首先将光遗传学用于临床试验，治疗视网膜色素变性（Retinitis Pigmentosa）导致的失明。2016 年，达拉斯的一位女性接受了全球第一项光遗传学治疗试验。根据 Clinical Trial 显示的数据，这项临床试验的安全性试验（I/II 期）目前仍在进行中，预计 2024 年 9 月初步完成。人们也期待光遗传学早日造福失明患者。

与此同时，还有一些团队在尝试用相同原理治疗失聪、疼痛、药物成瘾等疾病。光遗传学正在走出实验室，成为医生手中的“阿拉丁神灯”，点亮它，或许就能实现治愈疾病的愿望。

参考文献

1. B.V. Zemelman, G.A. Lee, M. Ng and G. Miesenbock, Selective photostimulation of genetically charged neurons, Neuron 33 (2002), no. 1, 15-22.

2. G. Nagel, D. Ollig, M. Fuhrmann, S. Kateriya, A.M. Musti, E. Bamberg and P. Hegemann, Channelrhodopsin-1: A light-gated proton channel in green algae, Science 296 (2002), no. 5577, 2395-2398.

3. G. Nagel, T. Szellas, W. Huhn, S. Kateriya, N. Adeishvili, P. Berthold, D. Ollig, P. Hegemann and E. Bamberg, Channelrhodopsin-2, a directly light-gated cation-selective membrane channel, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (2003), no. 24, 13940-13945.

4. E.S. Boyden, A history of optogenetics: The development of tools for controlling brain circuits with light, F1000 biology reports 3 (2011), 11.

5. E.S. Boyden, F. Zhang, E. Bamberg, G. Nagel and K. Deisseroth, Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of neural activity, Nature neuroscience 8 (2005), no. 9, 1263-1268.

6. A. Bi, J. Cui, Y.P. Ma, E. Olshevskaya, M. Pu, A.M. Dizhoor and Z.H. Pan, Ectopic expression of a microbial-type rhodopsin restores visual responses in mice with photoreceptor degeneration, Neuron 50 (2006), no. 1, 23-33.